Cukrzyca typu 1, cukrzyca typu 2: to mogą być błędne diagnozy. Diabetogenetyka to rewolucja
Katarzyna Pinkosz, Wprost: Ponad 3,5 mln osób w Polsce choruje na cukrzycę. Zwykle mówimy o stylu życia, który ma wpływ na zachorowanie. Ale czy cukrzyca jest też uwarunkowana genetycznie?
Prof. Agnieszka Zmysłowska, kierownik Zakładu Genetyki Klinicznej UM w Łodzi i przewodnicząca Sekcji Nauk Podstawowych i Genetyki PTD: Niezależnie od tego, z jakim typem cukrzycy mamy do czynienia, to genetyka ma znaczenie. W przypadku cukrzycy typu 2, nawet w ok. 40-70 proc. przypadków do jej wystąpienia predysponują czynniki genetycznej.
W przypadku cukrzycy typu 1, czyli tej, na którą zachorowują głównie dzieci i młodzież, to w ok. 40-50 proc. przypadków przyczyniają się do jej pojawienia się czynniki genetyczne. Z badań naukowych wiemy, że ryzyko rozwoju cukrzycy typu 2 u dziecka osoby chorującej na cukrzycę, wynosi nawet 40 proc. W przypadku cukrzycy typu 1 – to ok. 10 proc., jeśli choruje rodzic. Mówimy tu jednak tylko o pewnej predyspozycji, skłonności: czynniki genetyczne są ważne, jednak nie oznacza to zachorowania. Za to jednoznacznie z czynnikami genetycznymi są związane cukrzyce monogenowe.
Trochę zaskakujące: genetyka ma większe znaczenie w przypadku cukrzycy typu 2 niż cukrzycy typu 1?
W przypadku cukrzycy typu 2 mamy opisanych już kilkaset wariantów genetycznych, których układy predysponują do zachorowania. Oczywiście, bardzo istotne są te czynniki, na które mamy wpływ, jak dieta, otyłość: całe życie „pracujemy” na to, czy cukrzyca u nas się ujawni. Obserwujemy jednak rodziny, w których to ryzyko przechodzi z pokolenia na pokolenie.
40 proc. ryzyka zachorowania przez dziecko to bardzo dużo: zwykle w przypadku cukrzycy typu 2 mówi się o stylu życia, który prowadzi do rozwoju choroby.
Styl życia jest bardzo ważny, ale nakłada się on na pewną predyspozycję do rozwoju cukrzycy typu 2.
W przypadku cukrzycy typu 1, która jest chorobą autoimmunologiczną, również są pewne predyspozycje do zachorowania, jednak nie oznacza to, że dana osoba zachoruje. Decydują przede wszystkim czynniki wirusowe, jak również dietetyczne.
Jak to jest w przypadku małych dzieci, które często chorują na cukrzycę typu 1? Winny może być sposób odżywiania czy zakażenia wirusowe?
Uważa się, że największy wpływ na zachorowanie na cukrzycę typu 1 mają właśnie czynniki wirusowe. Musi zaistnieć jakiś czynnik środowiskowy, który nałoży się na czynniki genetyczne, w wyniku czego dochodzi do autodestrukcji komórek beta trzustki, czyli niszczenia komórek organizmu produkujących insulinę.
Obecnie mamy już na to pewien wpływ; są pierwsze leki, które potrafią spowolnić postęp niszczenia komórek beta trzustki. Możemy odsunąć nawet o kilkanaście lat pojawienie się pierwszych objawów u dziecka. Warunkiem jest jednak wczesne rozpoznanie, gdy nie ma jeszcze objawów, ale już pojawiają się we krwi pierwsze przeciwciała przeciw komórkom beta trzustki.
Są jednak podtypy cukrzycy bardzo mocno uwarunkowane genetycznie?
To tzw. cukrzyce monogenowe, zależne od obecności wariantu patogennego w danym genie. W tym przypadku już nie zastanawiamy się, czy wystąpi cukrzyca, tylko kiedy to się stanie. Moment ujawnienia się hiperglikemii lub cukrzycy jest uzależniony od kilku czynników, m.in. od rodzaju mutacji, jej lokalizacji.
Szacuje się, że w Polsce jest ok. 150-200 tys. pacjentów z cukrzycą monogenową. Część z nich nie wie, że ma ten typ cukrzycy, ma np. zdiagnozowaną cukrzycę typu 1 lub cukrzycę typu 2.
Badania genetyczne w cukrzycach monogenowych, jednogenowych są niezbędne. Pacjent może mieć rozpoznanie cukrzycy typu 1 lub typu 2 i otrzymuje leczenie jak w tych typach cukrzycy. Dzięki wykonaniu badań genetycznych, które potwierdzą cukrzycę monogenową, jesteśmy w stanie zaproponować zmianę leczenia: zarówno u konkretnego pacjenta, jak u jego rodziny, gdyż po zdiagnozowaniu cukrzycy monogenowej zapraszamy do badania rodzinę. W Zakładzie Genetyki Klinicznej Centralnego Szpitala Klinicznego Uniwersytetu Medycznego w Łodzi działa Podania Chorób Rzadkich dla Dzieci i Młodzieży oraz Diabetogenetyki, gdzie zapraszamy do wykonywania badań celowanych, genetycznych.
Oznacza to, że dzięki badaniu genetycznemu można zmienić leczenie u pacjenta?
Tak. Często wiąże się to z możliwością odstawienie insulinoterapii u dziecka, które miało rozpoznaną cukrzycę typu 1, a okazało się, że ma cukrzycę monogenową. W niektórych przypadkach możliwe jest leczenie doustne lekami z określonej grupy. Są też przypadki, gdy wystarcza samo stosowanie diety i aktywności fizycznej: tak jest w najczęstszej cukrzycy monogenowej – GCK-MODY (kiedyś MODY-2). Dzięki badaniom genetycznym możemy zmienić leczenie w całej rodzinie pacjenta.
Na jakim etapie powinno być wykonane badanie genetyczne w kierunku cukrzycy monogenowej? Każdy powinien sprawdzić, czy nie ma takiego rodzaju cukrzycy?
Nie. Wiele osób ma błędnie rozpoznaną cukrzycę typu 1 lub typu 2, dlatego ważny jest wywiad rodzinny. Musimy też wykluczyć obecność przeciwciał. Jeśli pacjent ma rozpoznaną cukrzycę typu 1, ale we krwi nie udaje się wykryć przeciwciał przeciw komórkom beta, to warto wykonać badanie genetyczne.
Kolejna sprawa to czas wykrycia cukrzycy: zwykle tzw. cukrzycę noworodkową rozpoznaje się, kiedy cukrzyca ujawniła się do 9-12 miesiaca życia dziecka. Większość dzieci w pierwszym roku życia nie choruje na cukrzycę tupu 1. 95 proc. rozpoznań cukrzycy u dzieci w 1. roku życia to cukrzyca monogenowa, noworodkowa.
U tych dzieci mogą być obecne również wady wrodzone, zaburzenia neurologiczne. U niektórych można zmienić leczenie insuliną na leczenie doustne.
Kolejny objaw świadczący o tym, że może być to cukrzyca monogenowa, to małe zapotrzebowanie na insulinę: mimo upływu lat okazuje się, że trzustka nadal wydziela insulinę, a przecież komórki trzustki powinny już zostać zniszczone. Warto zrobić badanie genetyczne.
Badanie genetyczne warto też wykonać u osób, które mają łagodną i stabilną hiperglikemię na czczo (podwyższony poziom glukozy na czczo, który utrzymuje się kilka miesięcy). Często okazuje się że jest to GCK-MODY, która wymaga diety z niskim indeksem glikemicznym, aktywności fizycznej, a u kobiet w ciąży – najczęściej insulinoterapii.
Również wtedy, gdy pacjent ma zdiagnozowaną cukrzycę typu 2, ale nie ma otyłości, dużej nadwagi, insulinooporności, warto sprawdzić, czy to nie jest cukrzyca monogenowa, która powinna być inaczej leczona.
Badanie genetyczne może wykazać, że trzeba zmienić leczenie?
Jesteśmy w stanie dopasować je w wielu przypadkach do danego typu cukrzycy. Jest to skuteczne, gdy od rozpoznania cukrzycy minęło nie więcej niż 10 lat. Po tym czasie nie będziemy już np. w stanie zrezygnować z insulinoterapii. Jeśli nie minęło jeszcze 10 lat, to możemy leczenie radykalnie zmienić, tak by zminimalizować ryzyko powikłań – mikronaczyniowych, makronaczyniowych.
Cukrzyca monogenowa to nie jest jedna choroba?
Jest co najmniej kilkadziesiąt cukrzyc monogenowych. W klasyfikacjach międzynarodowych i polskich (WHO, Amerykańskiego Towarzystwa Diabetologicznego, Międzynarodowego Towarzystwa ds. Diagnostyki i Leczenia Cukrzycy u Dzieci (ISPAD) oraz Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego) są one zwykle dzielone na trzy duże grupy.
Pierwsza to monogenowe defekty działania i funkcjonowania komórek beta w trzustce – tu znajduje się kilkanaście podtypów cukrzycy MODY, cukrzyca mitochondrialna, cukrzyca noworodkowa, zespół Wolframa. To bardzo ciężki zespół: pacjent oprócz cukrzycy ma szereg innych zaburzeń, jak zanik nerwów wzrokowych, zaburzenia neurologiczne, urologiczne. Długość życia pacjentów to ok. 40 lat. Poszukuje się metod leczenia przyczynowego, my też naszych polskich pacjentów włączyliśmy do badania klinicznego, mamy nadzieję, że przyniesie ono przełom.
Z kolei cukrzyca mitochondrialna jest bardzo trudna do diagnozowania, często nie wystarcza pobranie krwi, konieczne jest pobranie moczu lub wymazy z policzka i wykonanie na tej podstawie badania genetycznego. Jak wszystkie choroby mitochondrialne, diagnozujemy je w oparciu o poziom zmutowanego DNA mitochondrialnego w stosunku do całej ilości mitochondrialnego DNA, ale ten poziom może zmieniać się wraz z wiekiem, w różnych tkankach organizmu.
Cukrzyce mitochondrialne przebiegają bardzo podstępnie, bo oprócz cukrzycy mogą wystąpić zaburzenia słuchu, widzenia, neurologiczne, ale także np. miopatia, czyli męczliwość mięśni, epizody padaczki, migrenowych bólów głowy, zaburzeń poznawczych. Nie wiemy, u kogo i jakie objawy wystąpią – nie mamy odpowiednich markerów.
Od kilku miesięcy w Zakładzie Genetyki Klinicznej CSK UM w Łodzi intensywnie diagnozujemy cukrzycę mitochondrialną, staramy się, by tych pacjentów nie pozostawić bez opieki. Ta nowoczesna diagnostyka genetyczna jest u nas możliwa do przeprowadzenia dzięki zespołowi doświadczonych klinicystów i diagnostów, którzy sprawnie ze sobą współpracują dla dobra pacjentów.
Są też monogenowe defekty działania insuliny: zaburzenia o typie lipodystrofii z insulinoopornością, zaburzenia receptorowe dla genu receptora insuliny, przebiegające z nadwagą, insulinoopornością. Choroba przebiega podobnie jak cukrzyca typu 2.
Są też inne genetyczne zespoły związane z cukrzycą, jak aberracje chromosomowe, ale też zespół Alströma, czy Bardeta-Biedla – ciężkie zespoły, gdzie wczesnym objawem jest otyłość wczesnodziecięca, która pojawi się w 1-2. roku życia dziecka, a następnie dołączają się inne objawy, np. zaburzenia widzenia, niedosłuch, problemy endokrynologiczne, włóknienie wątroby, zwyrodnienie nerek. Ci pacjenci również powinni mieć leczenie przyczynowe – zabiegamy, by było ono dostępne w Polsce.
Jak wyglądają polskie badania nad cukrzycami uwarunkowanymi genetycznie? Jeden z podtypów cukrzycy MODY został odkryty m.in. przez prof. Macieja Małeckiego. Czy takie prace są nadal prowadzone?
Polska ma duże osiągnięcia, jeśli chodzi o cukrzyce monogenowe. Prof. Małecki odkrył i opisał jeden z podtypów cukrzycy MODY; my od lat w ośrodku łódzkim diagnozujemy pacjentów z cukrzycami monogenowymi, z cukrzycą MODY, cukrzycami mitochondrialnymi. Kładziemy nacisk na zespoły cukrzycy monogenowej, zespół Wolframa: udało nam się ustalić markery progresji w zespole Wolframa. Ukazało się dotąd kilkadziesiąt naszych prac naukowych w czasopismach o zasięgu międzynarodowym, m. in. wspólnie z prof. Wojciechem Młynarskim, który zapoczątkowywał te prace. Badania nad cukrzycami monogenowymi były realizowane w ramach kilku grantów naukowych krajowych, których byłam kierownikiem, oraz unijnego EURO-WABB koordynowanego przez prof. T. Barretta z University of Birmingham, a ich wyniki zostały wykorzystane do zaprojektowania i realizacji międzynarodowego badania klinicznego „TREATWOLFRAM”, sponsorowanego przez University of Birmingham w Wielkiej Brytanii.
Wykonywaliśmy też badania, które pokazały, że u tych pacjentów możemy wykonać proste badanie OCT (optyczna koherentna tomografia), które jest w stanie ocenić, czy dochodzi do zaniku nerwu wzrokowego, jak również do scieńczenia siatkówki (to jeden z markerów progresji zespołu Wolframa; wykorzystaliśmy to w badaniu klinicznym).
Wykonywaliśmy też rezonans mózgu, na podstawie którego też mogliśmy ocenić pewne markery progresji. Pracujemy też nad markerami progresji w zespole Alströma, zespole Bardeta-Biedla. Wykonujemy u tych pacjentów, we współpracy z innymi ośrodkami w Polsce i za granicą, tzw. badania omiczne, które podpowiadają nam, czy leczenie jest skuteczne.
Uczymy diabetologów, jak rozpoznawać i leczyć cukrzyce monogenowe, m. in. organizując wykłady podczas corocznych sesji Sekcji Nauk Podstawowych i Genetyki w czasie Zjazdów Naukowych Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego, staramy się pomagać pacjentom, by ich jak najszybciej zdiagnozować i leczyć. Postęp genetyki jest niesłychany, wykorzystujemy to najlepiej, jak potrafimy.
Prof. Agnieszka Zmysłowska, kierownik Zakładu Genetyki Klinicznej Uniwersytetu Medycznego w Łodzi i przewodnicząca Sekcji Nauk Podstawowych i Genetyki Polskiego Towarzystwa Diabetologicznego